,

Zakład Neurobiologii

KRAKOWSKA INICJATYWA RECEPTOROWA

Instytutu Farmakologii IM. JERZEGO MAJA

POLSKIEJ AKADEMII NAUK

CEL


Nawiązanie współpracy naukowej pomiędzy Zakładem Neurobiologii Instytutu Farmakologii PAN oferującym swoje kompetencje w dziedzinie badań farmakodynamicznych, a polskim środowiskiem chemii leków. Działanie to ma służyć zwiększeniu dostępu do badań farmakodynamicznych polskiemu środowisku chemii leków, ukierunkowanych na poszukiwanie nowych ligandów receptorów metabotropowych. „Krakowska inicjatywa receptorowa” może przyczynić się do integracji i zdynamizowania środowiska polskiej chemii leków zogniskowanego na poszukiwaniu nowych ligandów receptorów metabotropowych.

Receptory metabotropowe sprzężone z białkami G (GPCR) to białka błonowe komunikując się dla uzyskania efektów biologicznego w komórce przez grupę białek określanych, jako białka G. Ich zasadnicza rola polega na uruchomieniu wewnątrzkomórkowej kaskady zdarzeń, modulacji kanałów jonowych. Mają znaczący udział, jako cele biologiczne w stosowanych współcześnie terapeutykach. Z pośród 19 leków mających największy udział w stosowanych strategiach leczenia różnych schorzeń, aż 7 to leki działające poprzez GPCR. Prognozuję się obecnie wzrost (obecnie 34% wszystkich leków). udziału farmakoterapii opartych o oddziaływanie substancji aktywnych na receptory metabotropowe sprzężone z białkami G.

MOTYWACJA


Głównym problemem w dynamicznym rozwoju krajowych kompetencji z zakresu chemii leków jest możliwość szybkiej i wiarygodnej weryfikacji nowo tworzonych związków chemicznych pod względem ich aktywności funkcjonalnej. W Polsce, pomimo dość licznego środowiska zajmującego się projektowaniem i syntezą związków chemicznych o potencjale terapeutycznym, brak jednostki akademickiej specjalizującej się w prowadzeniu badań funkcjonalnych nowych ligandów. Efektem prowadzenia w Zakładzie Neurobiologii IF PAN projektów: ModAll, Platformex, DeMeTer oraz Allosterix było powstanie zespołu specjalizującego się w uzyskiwaniu linii komórkowych wyposażonych w określone receptory oraz zajmującego się badaniem procesów farmakodynamicznych wywoływanych przez ich nowe potencjalne ligandy. Podczas realizacji projektów zbadano kilka tysięcy związków, identyfikując i charakteryzując nowe pozytywne modulatory allosteryczne mGluR4, mGluR7, mGluR8 i GABABR. Zidentyfikowano również nowe negatywne modulatory allosteryczne receptorów mGlu4, mGlu5, mGlu7 i GABABR. Zespół badawczy nie tylko zgromadził specjalistyczny sprzęt, ale także wypracował własny warsztat badawczy, nabył unikalnych kompetencji gwarantujących wysoką wiarygodność uzyskiwanych wyników.

W ostatnich latach proces oceny funkcjonalnej nowych ligandów receptorów metabotropowych uległ znaczącej komplikacji. Wraz z pojawieniem się nowej klasy ligandów, z ang. biased agonists, konieczne stało się wielotorowe badanie szlaków przekazu informacji w komórce. Powstała perspektywa uzyskania nowych leków skierowanych do receptorów metabotropowych o ugruntowanym potencjale terapeutycznym, jednak pozbawionych niektórych działań niepożądanych. W przypadku „biased agonists” do tej pory nie opracowano strategii pozwalającej przy projektowaniu związku na racjonalne określenie charakteru jego oddziaływania z receptorem. Znacząco zwiększa to rolę badań farmakodynamicznych w procesie opisu nowych ligandów. Badanie związków o takich własnościach wymaga stosowania wysublimowanych metod badawczych oraz przede wszystkim dużego doświadczenia i wiedzy eksperckiej. Zdobyte przez nas kompetencje czynią zespół Zakładu Neurobiologii IF PAN optymalnym partnerem do prowadzenia badań w kierunku poszukiwania nowych ligandów receptorów metabotropowych i określania ich profilu funkcjonalnego.

OBSZAR DZIAŁAŃ PROPONOWANYCH DO WSPÓŁPRACY


Nasze dotychczasowe działania dotyczyły poszukiwania i charakteryzowania nowych ligandów: mGluR1-8 (agoniści, antagoniści, modulatory allosteryczne), GABAB (agoniści, antagoniści, modulatory allosteryczne), identyfikacji własności sztucznego receptora hM3Dq.

ZASADY WSPÓŁPRACY


Współpraca będzie formalizowana poprzez indywidualne porozumienia między zainteresowanymi jednostkami naukowymi a IF PAN.

Zagadnienia własności intelektualnej będą regulowane przez wewnętrzne przepisy funkcjonujące w IF PAN oraz w jednostce partnera/ów.

JESTEŚMY KIS POZYTYWNI :)


Krajowa Inteligentna Specjalizacja (KIS) wskazuje na preferencje w udzielaniu wsparcia rozwoju prac badawczych, rozwojowych i innowacyjności (B+R+I) w ramach obecnej perspektywy finansowej na lata 2014-2020.

KIS 1. ZDROWE SPOŁECZEŃSTWO

DZIAŁ I – NOWE PRODUKTY I TECHNOLOGIE

I. BADANIA I ROZWÓJ PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Obszar obejmuje rozwój produktów leczniczych od fazy odkrycia (ang. discovery), przez przedkliniczną po fazę kliniczną i rejestrację. https://www.gov.pl/web/przedsiebiorczosc-technologia/krajowe-inteligentne-specjalizacje

STRATEGIA BADAWCZA


Farmakodynamika pełni kluczowa rolę w procesie tworzenia lub identyfikowania substancji biologicznie aktywnych. Stosowane są różne strategie jej wykorzystania zależnie od wiedzy, jaką dysponujemy, co do celów biologicznych i posiadanych substancji referencyjnych.

BADANIA PRZESIEWOWE


IDENTYFIKACJA I CHARAKTERYSTYKA


METODYKA I NARZĘDZIA


WYKORZYSTANE METODY


Metody stosowane w pomiarach farmakodynamicznych:

BADANIA DYNAMICZNE


Przyżyciowe pomiary dynamiczne (t1,…,tn) obejmują:

dynamika"

Eksperyment dynamiczny. Przykładowy film rejestrujący napływ wapnia do komórek.

Przykładowa akwizycja obrazu fluorescencyjnego. Wykorzystując barwnik fluorescencyjny, Fluo-8 mierzono napływ wapnia do komórki. Na płytce umieszczono linie komórkowe z ekspresją mGluR1 oraz mGluR5. Do aktywacji receptorów użyto kwasu glutaminowego. Eksperyment miał na celu weryfikację aktywności i selektywności nowego potencjalnego antagonisty IP340144. Prędkość filmu przyśpieszona 25 krotnie.

NARZĘDZIA WYTWORZONE PRZEZ ZESPÓŁ

(dr P. Brański, dr G. Burnat, dr P. Chorobik, dr B. Chruścicka, dr I. Myszor)


Linie komórkowe z nadekspresją białka receptora:

Powyższe linie komórkowe zostały zweryfikowane pod względem obecności mRNA kodującego określony receptor (RT-PCR), białka receptora (Western Blot) oraz funkcjonalnie (akumulacja cAMP, IP1, Ca2+) z wykorzystaniem referencyjnych substancji narzędziowych.

POZOSTAŁE METODY


WYPOSAŻENIE


BAZA ZWIĄZKÓW REFERENCYJNYCH


mGluR1

mGluR2

mGluR3

mGluR4

mGluR5

mGluR7

mGluR8

GABAB

V1b

BOMBESIN RECEPTOR

5-HT7

BAZA ZWIĄZKÓW W BADANIACH KLINICZNYCH


mGluR2


Baza związków referencyjnych - Tabela
L.p. Nazwa Sposób działania Odnośnik literaturowy
1 S-3-5-DHPG Agonista
Tang and Alger (2015) Homer protein-metabotropic glutamate receptor binding regulates endocannabinoid signaling and affects hyperexcitability in a mouse model of fragile X syndrome. J Neurosci 35 3938 PMID: 25740522

Tang et al (2015) Stimulation-evoked Ca2+ signals in astrocytic processes at hippocampal CA3-CA1 synapses of adult mice are modulated by glutamate and ATP. J Neurosci 35 3016 PMID: 25698739

Fu and Pol (2010) Kisspeptin directly excites anorexigenic proopiomelanocortin neurons but inhibits orexigenic neuropeptide Y cells by an indirect synaptic mechanism. J Neurosci 30 10205 PMID: 20668204

Pan et al (2010) Ictal activity induced by group I metabotropic glutamate receptor activation and loss of afterhyperpolarizations. Neuropharmacology 59 86 PMID: 20385148

Jung et al (2005) Stimulation of endocannabinoid formation in brain slice cultures through activation of group I metabotropic glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 68 1196 PMID: 16051747

Jacob et al (2005) Signaling microdomains regulate inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated intracellular calcium transients in cultured neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 25 2853 PMID: 15772345

Musella (2017) A novel crosstalk within the endocannabinoid system controls GABA transmission in the striatum. Sci Rep 7 7363 PMID: 28779174

Cai et al (2004) Activity-dependent expression of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 in hippocampal neurons. PLoS One 279 23691 PMID: 15016804

Paladini et al (2003) Dopamine controls the firing pattern of dopamine neurons via a network feedback mechanism. Sci Rep 100 2866 PMID: 12604788

Ifrim et al (2015) Single-Molecule Imaging of PSD-95 mRNA Translation in Dendrites and Its Dysregulation in a Mouse Model of Fragile X Syndrome. PLoS One 35 7116 PMID: 25948262

eterfi et al (2012) Endocannabinoid-mediated long-term depression of afferent excitatory synapses in hippocampal pyramidal cells and GABAergic interneurons. J Neurosci 32 14448 PMID: 23055515

Henderson et al (2015) A Low Affinity GCaMP3 Variant (GCaMPer) for Imaging the Endoplasmic Reticulum Calcium Store. J Neurosci 10 e0139273 PMID: 26451944

Aguilar-Valles et al (2015) Inhibition of Group I Metabotropic Glutamate Receptors Reverses Autistic-Like Phenotypes Caused by Deficiency of the Translation Repressor eIF4E Binding Protein 2. Neuropharmacology 35 11125 PMID: 26245973

Zhao et al (2011) Dual regulation of fragile X mental retardation protein by group I metabotropic glutamate receptors controls translation-dependent epileptogenesis in the hippocampus. J Neurosci 31 725 PMID: 21228181

McQuail et al (2013) Hippocampal G?q/11 but not G?o-coupled receptors are altered in aging. PLoS One 70 63 PMID: 23347951

Kuribayashi et al (2013) The role of metabotropic glutamate receptor 5 on the stromal cell-derived factor-1/CXCR4 system in oral cancer. J Biol Chem 8 e80773 PMID: 24236200

Taman and Ribeiro (2011) Characterization of a truncated metabotropic glutamate receptor in a primitive metazoan, the parasitic flatworm Schistosoma mansoni. PLoS One 6 e27119 PMID: 22069494

Westmark and Malter (2007) FMRP mediates mGluR5-dependent translation of amyloid precursor protein. PLoS Biol 5 e52 PMID: 17298186

Xu et al (2007) Calpain-mediated mGluR1alpha truncation: a key step in excitotoxicity. Neuron 53 399 PMID: 17270736

Fukunaga et al (2007) Potent and specific action of the mGlu1 antagonists YM-298198 and JNJ16259685 on synaptic transmission in rat cerebellar slices. Br J Pharmacol 151 870 PMID: 17502847

Nakamoto et al (2007) Fragile X mental retardation protein deficiency leads to excessive mGluR5-dependent internalization of AMPA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 104 15537 PMID: 17881561

Pollard et al (2014) Modulation of neuronal microcircuit activities within the medial prefrontal cortex by mGluR5 positive allosteric modulator. J Psychopharmacol 28 935 PMID: 25031220

Careaga et al (2014) Group I metabotropic glutamate receptor mediated dynamic immune dysfunction in children with fragile X syndrome. J Neuroinflammation 11 110 PMID: 24942544

Bozdagi et al (2012) Haploinsufficiency of Cyfip1 produces fragile X-like phenotypes in mice. J Neurosci 7 e42422 PMID: 22900020

Filippov et al (2010) The scaffold protein NHERF2 determines the coupling of P2Y1 nucleotide and mGluR5 glutamate receptor to different ion channels in neurons. Mol Pharmacol 30 11068 PMID: 20720114

Kuang et al (2006) Ancestral reconstruction of the ligand-binding pocket of Family C G protein-coupled receptors. J Neurosci 103 14050 PMID: 16966606

Ruangkittisakul et al (2006) High sensitivity to neuromodulator-activated signaling pathways at physiological [K+] of confocally imaged respiratory center neurons in on-line-calibrated newborn rat brainstem slices. J Neurosci 26 11870 PMID: 17108160

El-Kouhen et al (2006) Blockade of mGluR1 receptor results in analgesia and disruption of motor and cognitive performances: effects of A-841720, a novel non-competitive mGluR1 receptor antagonist. Br J Pharmacol 149 761 PMID: 17016515
2 L-Quisqualic-acid Agonista
Porter et al (2005) Fenobam: a clinically validated nonbenzodiazepine anxiolytic is a potent, selective, and noncompetitive mGlu5 receptor antagonist with inverse agonist activity. J Pharmacol Exp Ther 315 711 PMID: 16040814

Calò et al (2005) Interactions between ephrin-B and metabotropic glutamate 1 receptors in brain tissue and cultured neurons. J Neurosci 25 2245 PMID: 15745950

Scholler (2017) HTS-compatible FRET-based conformational sensors clarify membrane receptor activation. Nat Chem Biol 13 372 PMID: 28135236

Ferré et al (2002) Synergistic interaction between adenosine A2A and glutamate mGlu5 receptors: implications for striatal neuronal function. Proc Natl Acad Sci U S A 99 11940 PMID: 12189203

Mansari et al (2015) Effects of acute and sustained administration of vortioxetine on the serotonin system in the hippocampus: electrophysiological studies in the rat brain. Psychopharmacology (Berl) 232 2343 PMID: 25665528

Mansari et al (2015) Restoration of serotonin neuronal firing following long-term administration of bupropion but not paroxetine in olfactory bulbectomized rats. Int J Neuropsychopharmacol 18 PMID: 25522394

Hu and Tu (2015) The roads to mitochondrial dysfunction in a rat model of posttraumatic syringomyelia. Biomed Res Int 2015 831490 PMID: 25685811

Wall et al (2014) Disruption of GRM1-mediated signalling using riluzole results in DNA damage in melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res 27 263 PMID: 24330389
3 YM 298198 hydrochloride Antagonista
Kohara et al (2005) Radioligand binding properties and pharmacological characterization of 6-Amino-N-cyclohexyl-N,3-dimethyl-thiazolo[3,2-a]-benzimidazole-2-carboxamide (YM-298198), a high-affinity, selective and noncompetitive antagonist of metabo J.Pharmacol.Exp.Ther. 315 163 PMID: 15976016

Emery et al (2010) The protective signaling of metabotropic glutamate receptor 1 is mediated by sustained, β-arrestin-1-dependent ERK phosphorylation. J.Biol.Chem. 285 26041 PMID: 20566651
4 S-Sulfo-L-cysteine sodium salt Agonista
Kingston et al (1998) Sulphur-containing amino acids are agonists for group 1 metabotropic receptors expressed in clonal RGT cell lines. Neuropharmacology 37 277 PMID: 9681926

Mewett et al (1983) Pharmacology of the excitatory actions of sulphonic and sulphinic amino acids. CNS Receptors: From Molecular Pharmacology to Beha 163-174
5 3-MATIDA Antagonista
Moroni et al (2002) The novel and systemically active metabotropic glutamate 1 (mGlu1) receptor antagonist 3-MATIDA reduces post-ischemic neuronal death. Neuropharmacology 42 741 PMID: 12015200

Cozzi et al (2002) Metabotropic glutamate 1 (mGlu1) receptor antagonists enhance GABAergic neurotransmission: a mechanism for the attenuation of post-ischemic injury and epileptiform activity? Neuropharmacology 43 119 PMID: 12213266

Constantino et al (2004) Stereoselective synthesis and preliminary evaluation of (+)- and (-)-3-methyl-5-carboxy-thien-2-yl-glycine (3-MATIDA): identification of (+)-3-MATIDA as a novel mGluR1 competitive antagonist. Il Farmaco 59 93 PMID: 14871500
6 LY367385 Antagonista
Bruno et al (1999) Neuroprotective activity of the potent and selective mGlu1a metabotropic glutamate receptor antagonist, (+)-2-methyl-4 carboxyphenylglycine (LY367385): comparison with LY357366, a broader spectrum antagonist with equal affinity for mGlu1a and mGlu5 recept Neuropharmacology 38 199 PMID: 10218860

Chapman et al (1999) Anticonvulsant actions of LY 367385 ((+)-methyl-4-carboxyphenylglycine), and AIDA ((RS)-1-aminoindan-1,5-dicarboxylic acid). Eur.J.Pharmacol. 368 17 PMID: 10096765

Salt and Turner (1998) Reduction of sensory and metabotropic glutamate receptor responses in the thalamus by the novel metabotropic glutamate receptor-1-selective antagonist S-2-methyl-4-carboxy-phenylglycine. Neuroscience 85 655 PMID: 9639261

Clark et al (1997) (+)-2-Methyl-4-carboxyphenylglycine (LY 367385) selectively antagonises metabotropic glutamate mGluR1 receptors. Bioorg.Med.Chem.Lett. 7 2777
7 JNJ16259685 Antagonista
Lavreysen et al (2004) JNJ16259685, a highly potent, selective and systemically active mGlu1 receptor antagonist. Neuropharmacology 47 961 PMID: 15555631

Mabire et al (2005) Synthesis, structure-activity relationship, and receptor pharmacology of a new series of quinoline derivatives acting as selective, noncompetitive mGlu1 antagonists. J.Med.Chem. 48 2134 PMID: 15771457

Steckler et al (2005) Metabotropic glutamate receptor 1 blockade impairs acquisition and retention in a spatial water maze task. Behav.Brain Res. 164 52 PMID: 16043241

Xie et al (2010) Effects of mGluR1 antagonism in the dorsal hippocampus on drug context-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior in rats. Psychopharmacology (Berl). 208 1 PMID: 19847405
8 VU 0483605 Pozytywny modulator allosteryczny
Cho et al (2014) Chemical modulation of mutant mGlu1 receptors derived from deleterious GRM1 mutations found in schizophrenics. ACS Chem.Biol. 9 2334 PMID: 25137254
9 Ro-67-7476 Pozytywny modulator allosteryczny
Hemstapat et al (2006) A novel class of positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor subtype 1 interact with a site distinct from that of negative allosteric modulators. Mol.Pharmacol. 70 616 PMID: 16645124

Knoflach et al (2001) Positive allosteric modulators of metabotropic glutamate 1 receptor: characterization, mechanism of action, and binding site. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98 13402 PMID: 11606768
10 Ro-01-6128 Pozytywny modulator allosteryczny
Knoflach et al (2001) Positive allosteric modulators of metabotropic glutamate 1 receptor: characterization, mechanism of action, and binding site. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98 13402 PMID: 11606768

Hemstapat et al (2006) A novel class of positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor subtype 1 interact with a site distinct from that of negative allosteric modulators. Mol.Pharmacol. 70 616 PMID: 16645124

Brock et al (2007) Activation of a dimeric metabotropic glutamate receptor by intersubunit rearrangement. J.Biol.Chem. 282 33000 PMID: 17855348
11 FTIDC Negatywny modulator allosteryczny
Suzuki et al (2007) Pharmacological characterization of a new, orally active and potent allosteric metabotropic glutamate receptor 1 antagonist, 4-[1-(2-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-N-isopropyl-N-methyl-3,6-dihydropyridine-1( J.Pharmacol.Exp.Ther. 321 1144 PMID: 17360958

Ito et al (2008) Discovery and biological profile of 4-(1-aryltriazol-4-yl)-tetrahydropyridines as an orally active new class of metabotropic glutamate receptor 1 antagonist. Bioorg.Med.Chem. 16 9817 PMID: 18849168

Satow et al (2008) Pharmacological effects of the metabotropic glutamate receptor 1 antagonist compared with those of the metabotropic glutamate receptor 5 antagonist and metabotropic glutamate receptor 2/3 agonist in rodents: detailed investigations with a selective allost J.Pharmacol.Exp.Ther. 326 577 PMID: 18487514
12 VU 0469650 hydrochloride Negatywny modulator allosteryczny
Lovell et al (2013) N-Acyl-N'-arylpiperazines as negative allosteric modulators of mGlu1: Identification of VU0469650, a potent and selective tool compound with CNS exposure in rats. Bioorg.Med.Chem.Lett. 23 3713 PMID: 23727046
13 LY 379268 Agonista
Bond et al (1999) LY379268, a potent and selective group II metabotropic glutamate receptor agonist, is neuroprotective in gerbil global, but not focal cerebral ischaemia. Neurosci.Lett. 273 191 PMID: 10515191

Bond et al (2000) Neuroprotective effects of LY379268, a selective mGlu2/3 receptor agonist: investigations into possible mechanisms of action in vivo. J.Pharmacol.Exp.Ther. 294 800 PMID: 10945827

Collado et al (2002) (2S,1'S,2'S,3'R)-2-(2'-carboxy-3'-methylcyclopropyl) glycine is a potent and selective metabotropic group 2 agonist with anxiolytic properties. J.Med.Chem. 45 3619 PMID: 12166935
14 MAP4 Agonista
Jane et al (1994) Actions of two new sub-type selective metabotropic glutamate receptor antagonists in the neonatal rat spinal cord. Br.J.Pharmacol. 112 809 PMID: 7921606

Kemp et al (1996) Agonists of cyclic AMP-coupled metabotropic glutamate receptors in adult rat cortical slices. Eur.J.Pharmacol. 309 79 PMID: 8864697

Salt and Eaton (1995) Distinct presynaptic metabotropic receptors for L-AP4 and CCGl on GABAergic terminals: pharmacological evidence using novel α-methyl derivative mGluR antagonists, MAP4 and MCCG, in the rat thalamus in vivo. Neuroscience 65 5 PMID: 7753406

Sekiyama et al (1996) Structure-activity relationships of new agonists and antagonists of different metabotropic glutamate receptor subtypes. Br.J.Pharmacol. 117 1493 PMID: 8730745
15 (2R,4R)-APDC Agonista
Monn et al (1996) Synthesis of the four isomers of 4-aminopyrrolidine-2,4-dicarboxylate: identification of a potent, highly selective, and systemically active agonist for metabotropic glutamate receptors negatively coupled to adenylate cyclase. J.Med.Chem. 39 2990 PMID: 8709133

Schoepp et al (1995) Selective inhibition of forskolin-stimulated cyclic AMP formation in rat hippocampus by a novel mGluR agonist, 2R,4R-4-aminopyrrolidine-2,4-dicarboxylate. Neuropharmacology 34 843 PMID: 8532165

Schoepp et al (1999) Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology 38 1431 PMID: 10530808
16> L-CCG-l Agonista
Brabet et al (1998) Comparative effect of L-CCG-I, DCG-IV and γ-carboxy-L-glutamate on all cloned metabotropic glutamate receptor subtypes. Neuropharmacology 37 1043 PMID: 9833633

Hayashi et al (1992) Agonist analysis of 2-(carboxycyclopropyl)glycine isomers for cloned metabotropic glutamate receptor subtypes expressed in Chinese hamster ovary cells. Br.J.Pharmacol. 107 539 PMID: 1330184

Shinozaki et al (1989) Potent NMDA-like actions and potentiation of glutamate responses by conformational variants of a glutamate analogue in the rat spinal cord. Br.J.Pharmacol. 98 1213 PMID: 2692753

Wright and Schoepp (1996) Differentiation of group 2 and group 3 metabotropic glutamate receptor cAMP responses in the rat hippocampus. Eur.J.Pharmacol. 297 275 PMID: 8666060
17 DCG-IV Agonista
Brabet et al (1998) Comparative effect of L-CCG-I, DCG-IV and γ-carboxy-L-glutamate on all cloned metabotropic glutamate receptor subtypes. Neuropharmacology 37 1043 PMID: 9833633

Cartmell et al (1998) Characterization of [3H]-(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-dicarboxycyclopropyl)glycine ([3H]-DCG IV) binding to metabotropic mGlu2 receptor-transfected cell membranes. Br.J.Pharmacol. 123 497 PMID: 9504391

Ishida et al (1993) A novel metabotropic receptor agonist: marked depression of monosynaptic excitation in the isolated rat spinal cord. Br.J.Pharmacol. 109 1169 PMID: 8401927

Ohfune et al (1993) Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)-glycines. Novel conformationally restricted glutamate analogues. Bioorg.Med.Chem.Lett. 3 15
18 Ro-64-5229 Antagonista
Kolczewski et al (1999) Synthesis of heterocyclic enol ethers and their use as a group 2 metabotropic glutamate receptor antagonists. Bioorg.Med.Chem.Lett. 9 2173 PMID: 10465539

Brauner-Osbourne et al (2007) Structure, pharmacology and therapeutic prospects of family C G-protein coupled receptors. Curr.Drug Targets. 8 169 PMID: 17266540
19 LY341495 Antagonista
Fitzjohn et al (1998) The potent mGlu receptor antagonist LY341495 identifies roles for both cloned and novel mGlu receptors in hippocampal synaptic plasticity. Neuropharmacology 37 1445 PMID: 9886667

Johnson et al (1999) [3H]-LY341495 as a novel antagonist radioligand for group II metabotropic glutamate receptors: characterization of binding to membranes of mGlu receptor subtype expressing cells. Neuropharmacology 38 1519 PMID: 10530814

Kingston et al (1998) LY341495 is a nanomolar potent and selective antagonist of group II metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology 37 1 PMID: 9680254

Ornstein et al (1998) 2-Substituted (2SR)-2-amino-2-((1SR,2SR)-2-carboxycycloprop-1-yl) glycines as potent and selective antagonists of group II metabotropic glutamate receptors. 2. Effects of aromatic substitution, pharmacological characterization, and bioav J.Med.Chem. 41 358 PMID: 9464367
20 EGLU Antagonista
Jane et al (1996) Potent antagonists at L-AP4- and (1S,3S)-ACPD-sensitive presynaptic metabotropic glutamate recpetors in neonatal rat spinal cord. Neuropharmacology 35 1029 PMID: 9121605

Thomas et al (1996) (S)-α-Ethylglutamic acid and (RS)-α-cyclopropyl-4-phosphonophenylglycine as antagonists of L-AP4- and (1S,3S)-ACPD-induced depression of monosynaptic excitation of neonatal rat motoneurones. Br.J.Pharmacol. 117 70P
21 BINA Pozytywny modulator allosteryczny
Bonnefous et al (2005) Biphenyl-indanones: allosteric potentiators of the metabotropic glutamate subtype 2 receptor. Bioorg.Med.Chem.Lett. 15 4354 PMID: 16046122

Galici et al (2006) Biphenyl-indanone A, a positive allosteric modulator of the metabotropic glutamate receptor subtype 2, has antipsychotic- and anxiolytic-like effects in mice. J.Pharmacol.Exp.Ther. 318 173 PMID: 16608916

Benneyworth et al (2007) A selective positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor subtype 2 blocks a hallucinogenic drug model of psychosis. Mol.Pharmacol. 72 477 PMID: 17526600
22 CBiPES Pozytywny modulator allosteryczny
Johnson et al (2005) Metabotropic glutamate 2 receptor potentiators: receptor modulation, frequency-dependent synaptic activity, and efficacy in preclinical anxiety and psychosis model(s). Psychopharmacology. 179 271 PMID: 15717213

Fell et al (2010) Activation of metabotropic glutamate receptors (mGlu)2 receptors suppresses histamine release in limbic brain regions following acute ketamine challenge. Neuropharmacology. 58 632 PMID: 19951716
23 TASP 0433864 Pozytywny modulator allosteryczny
Hiyoshi et al (2014) Neurophysiologic and antipsychotic profiles of TASP0433864, a novel positive allosteric modulator of metabotropic glutamate 2 receptor. J.Pharmacol.Exp.Ther. 351 642 PMID: 25277141
24 MNI137 Negatywny modulator allosteryczny
Hemstapat et al (2007) A novel family of potent negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors. J.Pharmacol.Exp.Ther. 322 254 PMID: 17416742
25 Spaglumic-acid Agonista
Neale et al (2000) N-Acetylaspartylglutamate: the most abundant peptide neurotransmitter in the mammalian central nervous system. J.Neurochem. 75 443 PMID: 10899918

Thomas et al (2000) N-Acetylated α-linked acidic dipeptidase converts N-acetylaspartylglutamate from a neuroprotectant to a neurotoxin. J.Pharmacol.Exp.Ther. 295 16 PMID: 10991955

Wroblewska et al (1997) N-Acetylaspartylglutamate selectively activates mGluR3 receptors in transfected cells. J.Neurochem. 69 174 PMID: 9202308
26 (S)-3-Carboxy-4-hydroxyphenylglycine Agonista
Hayashi et al (1994) Analysis of agonist and antagonist activities of phenylglycine derivatives for different cloned metabotropic glutamate receptor sub-types. J.Neurosci. 14 3370 PMID: 8182479

Sekiyama et al (1996) Structure-activity relationships of new agonists and antagonists of different metabotropic glutamate receptor subtypes. Br.J.Pharmacol. 117 1493 PMID: 8730745

Watkins and Collingridge (1994) Phenylglycine derivatives as antagonists of metabotropic glutamate receptors. TiPS 15 333 PMID: 7992387

Watkins et al (1987) Recent advances in the pharmacology of excitatory amino acids. Excitatory Amino Acid Transmission. Eds. Hicks, Lo 19-26
27 LY2389575 Negatywny modulator allosteryczny
Caraci et al (2011) Targeting group II metabotropic glutamate (mGlu) receptors for the treatment of psychosis associated with Alzheimer's disease: selective activation of mGlu2 receptors amplifies beta-amyloid toxicity in cultured neurons, whereas dual activation of mGl Mol.Pharmacol. 79 618 PMID: 21159998
28 ML289-VU0463597 Negatywny modulator allosteryczny
Sheffler et al (2012) Development of a novel, CNS-penetrant, metabotropic glutamate receptor 3 (mGlu3) NAM probe (ML289) derived from a closely related mGlu5 PAM. Bioorg.Med.Chem.Lett. 22 3921 PMID: 22607673
29 LSP4-2022 Agonista
Goudet C, Vilar B, Courtiol T, Deltheil T, Bessiron T, Brabet I, Oueslati N, Rigault D, Bertrand HO, McLean H et al.. (2012) A novel selective metabotropic glutamate receptor 4 agonist reveals new possibilities for developing subtype selective ligands with therapeutic potential. FASEB J., 26 (4): 1682-93. [PMID:22223752]
30 L-AP4 Agonista
Bushell et al (1995) Antagonism of the synaptic depressant actions of L-AP4 in the lateral perforant path by MAP4. Neuropharmacology 34 239 PMID: 7617150

Evans et al (1982) The effect of a series of ω-phosphonic-α-carboxylic amino acids on electrically evoked and amino acid induced responses in isolated spinal cord preparations. Br.J.Pharmacol. 75 65 PMID: 7042024

Nakanishi (1992) Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain functions. Science 258 597 PMID: 1329206

Tones et al (1995) The agonist selectivity of a class III metabotropic glutamate receptor, human mGluR4a, is determined by the N-terminal extracellular domain. NeuroReport 7 117 PMID: 8742431
31 L-SOP Agonista
Bruno et al (1996) Activation of group III metabotropic glutamate receptors is neuroprotective in cortical cultures. Eur.J.Pharmacol. 310 61 PMID: 8880068

Eriksen and Thomsen (1995) [3H]-L-2-amino-4-phosphonobutyrate labels a metabotropic glutamate receptor, mGluR4a. Br.J.Pharmacol. 116 3279 PMID: 8719808

Thoreson and Ulphani (1995) Pharmacology of selective and non-selective metabotropic glutamate receptor agonists at L-AP4 receptors in ON bipolar cells. Brain Res. 676 93 PMID: 7796182

Saxe et al (2007) A phenotypic small-molecule screen identifies an orphan ligand-receptor pair that regulates neural stem cell differentiation. Chem.Biol. 14 1019 PMID: 17884634

Yang et al (2016) A chemical biology route to site-specific authentic protein modifications. Science 354 623 PMID: 27708052

Park et al (2011) Expanding the genetic code of Escherichia coli with phosphoserine. Science 333 1151 PMID: 21868676
32 MSOP Antagonista
Thomas et al (1996) α-Methyl derivatives of serine-O-phosphate as novel, selective competitive metabotropic glutamate receptor antagonists. Neuropharmacology 35 637 PMID: 8887973

Jane et al (1996) Phosphono substituted amino acids as selective metabotropic glutamate receptor antagonists. Phosphorous, Sulphur and Silicon 109-110 313

Thomas et al (1995) Serine-O-phosphate derivatives as novel, potent and selective metabotropic glutamate receptor (mGluR) antagonists. Soc.Neurosci.Abstr. 21 P616
33 UBP1112 Antagonista
Conway et al (2001) Synthesis of phenylglycine derivatives as potent and selective antagonists of group III metabotropic glutamate receptors. Bioorg.Med.Chem.Lett. 11 777 PMID: 11277518

Miller et al (2003) Phenylglycine derivatives as antagonists of group III metabotropic glutamate receptors expressed on neonatal rat primary afferent terminals. Br.J.Pharmacol. 139 1523 PMID: 12922940
34 CPPG Antagonista
Jane et al (1996) Potent antagonists at the L-AP4- and (1S, 3S)-ACPD-sensitive presynaptic metabotropic glutamate receptors in the neonatal rat spinal cord. Neuropharmacology 35 1029 PMID: 9121605

Toms et al (1996) The effects of (RS)-α-cyclopropyl-4-phosphonophenylglycine ((RS)-CPPG), a potent and selective metabotropic glutamate receptor antagonist. BrJ.Pharmacol. 119 851 PMID: 8922731

Kemp et al (1996) α-Methyl-3-phosphonophenylglycine and α-cyclopropyl-4-phosphonophenylglycine are potent antagonists at mGluRs negatively coupled to adenylyl cyclase. Br.J.Pharmacol. 117
35 VU0155041 Pozytywny modulator allosteryczny
Niswender et al (2008) Discovery, characterization, and antiparkinsonian effect of novel positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 4. Mol.Pharmacol. 74 1345 PMID: 18664603
36 TC-N 22A Pozytywny modulator allosteryczny
Hong et al (2011) Tricyclic thiazolopyrazole derivatives as metabotropic glutamate receptor 4 positive allosteric modulators. J.Med.Chem. 54 5070 PMID: 21688779
37 VU 0364439 Pozytywny modulator allosteryczny
Engers et al (2010) Synthesis and SAR of novel, 4-(phenylsulfamoyl)phenylacetamide mGlu4 positive allosteric modulators (PAMs) identified by functional high-throughput screening (HTS). Bioorg.Med.Chem.Lett. 20 5175 PMID: 20667732

Robichaud et al (2011) Recent progress on the identification of metabotropic glutamate 4 receptor ligands and their potential utility as CNS therapeutics. ACS Chem.Neurosci. 2 433
38 CHPG Agonista
Bao et al (2001) Selective mGluR5 receptor antagonist or agonist provides neuroprotection in a rat model of focal cerebral ischaemia. Brain Res. 922 173 PMID: 11743947

Doherty et al (1997) (RS)-2-Chloro-5-hydroxyphenylglycine (CHPG) activates mGlu5, but not mGlu1, receptors expressed in CHO cells and potentiates NMDA responses in the hippocampus. Neuropharmacology 36 265 PMID: 9144665

Salt et al (1999) Antagonism of the mGlu5 agonist 2-chloro-5-hydroxyphenylglycine by the novel selective mGlu5 antagonist 6-methyl-2-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP) in the thalamus. Br.J.Pharmacol. 127 1057 PMID: 10455248

Ugolini et al (1999) Potentiation of NMDA and AMPA responses by the specific mGluR5 agonist CHPG in spinal cord motoneurones. Neuropharmacology 38 1569 PMID: 10530818
39 ABP 688 Antagonista
Hintermann et al (2007) ABP688, a novel selective and high affinity ligand for the labeling of mGlu5 receptors: identification, in vitro pharmacology, pharmacokinetic and biodistribution studies. Bioorg.Med.Chem. 15 903 PMID: 17110115
40 AZD 2066 Antagonista
Swedberg et al (2014) AZD9272 and AZD2066: selective and highly central nervous system penetrant mGluR5 antagonists characterized by their discriminative effects. J.Pharmacol.Exp.Ther. 350 212 PMID: 24876235
41 AZD-9272 Antagonista
Swedberg and Raboisson (2014) AZD9272 and AZD2066: selective and highly central nervous system penetrant mGluR5 antagonists characterized by their discriminative effects. J.Pharmacol.Exp.Ther. 350 212 PMID: 24876235

Raboisson et al (2012) Discovery and characterization of AZD9272 and AZD6538-Two novel mGluR5 negative allosteric modulators selected for clinical development. Bioorg.Med.Chem.Lett. 22 6974 PMID: 23046966
42 SIB 1893 Antagonista
Chapman et al (2000) Anticonvulsant activity of two metabotropic glutamate group I antagonists selective for the mGlu5 receptor: 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP), and (E)-6-methyl-2-styryl-pyridine (SIB 1893). Neuropharmacology 39 1567 PMID: 10854901

Mathiesen et al (2003) Positive allosteric modulation of the human metabotropic glutamate receptor 4 (hmGluR4) by SIB-1893 and MPEP. Br.J.Pharmacol. 138 1026 PMID: 12684257

Varney et al (1999) SIB-1757 and SIB-1893: selective, noncompetitive antagonists of metabotropic glutamate receptor type 5. J.Pharmacol.Exp.Ther. 290 170 PMID: 10381773
43 CDPPB Pozytywny modulator allosteryczny
Lindsley et al (2004) Discovery of positive allosteric modulators for the metabotropic glutamate receptor subtype 5 from a series of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamides that potentiate receptor function in vivo. J.Med.Chem. 47 5825 PMID: 15537338

Kinney et al (2005) A novel selective positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor subtype 5 has in vivo activity and antipsychotic-like effects in rats behavioral models. J.Pharmacol.Exp.Ther. 313 199 PMID: 15608073

Chen et al (2007) Interaction of novel positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 with the negative allosteric antagonist site is required for potentiation of receptor responses. Mol.Pharmacol. 71 1389 PMID: 17303702
44 LSN2463359 Pozytywny modulator allosteryczny
Gastambide et al (2012) Selective remediation of reversal learning deficits in the neurodevelopmental MAM model of schizophrenia by a novel mGlu5 positive allosteric modulator. Neuropsychopharmacology 37 1057 PMID: 22129780

Gilmour et al (2013) In vitro characterisation of the novel positive allosteric modulators of the mGlu5 receptor, LSN2463359 and LSN2814617, and their effects on sleep architecture and operant responding in the rat. Neuropharmacology 64 224 PMID: 22884720

Gastambide et al (2013) The mGlu5 positive allosteric modulator LSN2463359 differentially modulates motor, instrumental and cognitive effects of NMDA receptor antagonists in the rat. Neuropharmacology 64 240 PMID: 22884612
45 VU0357121 Pozytywny modulator allosteryczny
Hammond et al (2010) Discovery of a novel chemical class of mGlu5 allosteric ligands with distinct modes of pharmacology. ACS Chem.Neurosci. 1 702 PMID: 20981342
46 VU1545 Pozytywny modulator allosteryczny
de Paulis et al (2006) Substituent effects of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamides on positive allosteric modulation of the metabotropic glutamate-5 receptor in rat cortical astrocytes. J.Med.Chem. 49 3332 PMID: 16722652
47 ADX 10059 hydrochloride Negatywny modulator allosteryczny
Weiss et al (2011) 6-Aryl-3-pyrrolidinylpyridines as mGlu5 receptor negative allosteric modulators. Bioorg.Med.Chem.Lett. 21 4891 PMID: 21757343

Keywood et al (2009) A proof-of-concept study evaluating the effect of ADX10059, a metabotropic glutamate receptor-5 negative allosteric modulator, on acid exposure and symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Gut. 58 1192 PMID: 19460767

Marin and Goadsby (2010) Glutamatergic fine tuning with ADX-10059: a novel therapeutic approach for migraine? Expert Opin.Invest.Drugs 19 555 PMID: 20218930
48 MFZ 10-7 Negatywny modulator allosteryczny
Alagille et al (2011) Potent mGluR5 antagonists: pyridyl and thiazolyl-ethynyl-3,5-disubstituted-phenyl series. Bioorg.Med.Chem.Lett. 21 3243 PMID: 21546249

Keck et al (2012) Metabotropic glutamate receptor 5 negative allosteric modulators as novel tools for in vivo investigation. ACS Med.Chem.Lett. 3 544 PMID: 22924094

Keck et al (2014) A novel mGluR5 antagonist, MFZ 10-7, inhibits cocaine-taking and cocaine-seeking behavior in rats. Addict.Biol. 19 195 PMID: 24001208
49 DMeOB Negatywny modulator allosteryczny
O'Brien et al (2003) A family of highly selective allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 Mol.Pharmacol. 64 731 PMID: 12920211
50 VU 0409106 Negatywny modulator allosteryczny
Felts et al (2013) Discovery of VU0409106: A negative allosteric modulator of mGlu5 with activity in a mouse model of anxiety. Bioorg.Med.Chem.Lett. 23 5779 PMID: 2407484351
51 S-3-4-DCPG Agonista
Linden et al (2003) Systemic administration of the potent mGlu8 receptor agonist (S)-3,4-DCPG induces c-Fos in stress-related brain regions in wild-type, but not mGlu8 receptor knockout mice. Neuropharmacology 45 473 PMID: 12907308

Moldrich et al (2001) Anticonvulsant activity of 3,4-dicarboxyphenylglycines in DBA/2 mice. Neuropharmacology 40 732 PMID: 11311902

Thomas et al (1997) Dicarboxyphenylglycines antagonize AMPA- but not kainate-induced depolarizations in neonatal rat motoneurones. Eur.J.Pharmacol. 338 111 PMID: 9455991

Thomas et al (2001) (S)-3,4-DCPG, a potent and selective mGlu8a receptor agonist activates metabotropic glutamate receptors on primary afferent terminals in the neonatal rat spinal cord. Neuropharmacology 40 311 PMID: 11166323
52 RS-PPG Agonista
Bigge et al (1989) Exploration of phenyl-spaced 2-amino-(5,9)-phosphonoalkanoic acids as competitive N-methyl-D-aspartic acid antagonists. J.Med.Chem. 32 1580 PMID: 2544728

Gasparini et al (1999) (R,S)-4-Phosphonophenylglycine, a potent and selective group III metabotropic glutamate receptor agonist, is anticonvulsive and neuroprotective in vivo. J.Pharmacol.Exp.Ther. 289 1678 PMID: 10336568

Flor et al (1998) Neuroprotection in vitro and in vivo by (R,S)-PPG, a potent and selective group III metabotropic glutamate receptor agonist. Soc.Neurosci.Abstr. 24 431.11
53 AZ12216052 Pozytywny modulator allosteryczny
Chruscicka et al (2013) Expression of metabotropic glutamate receptors in mammalian cells as a method for identification of new chemical compounds with drug-like activity. Pharmacol.Rep. 65 38

Duvoisin et al (2011) Opposing roles of mGluR8 in measures of anxiety involving non-social and social challenges. Behav.Brain Res. 221 50 PMID: 21382421

Duvoisin et al (2010) Acute pharmacological modulation of mGluR8 reduces measures of anxiety. Behav.Brain Res. 212 168 PMID: 20385173
54 XAP044 Antagonista
Gee et al (2014) Blocking metabotropic glutamate receptor subtype 7 (mGlu7) via the Venus flytrap domain (VFTD) inhibits amygdala plasticity, stress, and anxiety-related behavior. J.Biol.Chem. 289 10975 PMID: 24596089
55 ADX71743 Negatywny modulator allosteryczny
Klar et al (2015) Activation of metabotropic glutamate receptor 7 is required for induction of long-term potentiation at SC-CA1 synapses in the hippocampus. J.Neurosci. 35 7600 PMID: 25972184

Tassin et al (2016) Phasic and tonic mGlu7 receptor activity modulates the thalamocortical network. Front Neural Circuits 10 31 PMID: 27199672
56 MMPIP Negatywny modulator allosteryczny
Suzuki G, Tsukamoto N, Fushiki H, Kawagishi A, Nakamura M, Kurihara H, Mitsuya M, Ohkubo M, Ohta H. (2007) In vitro pharmacological characterization of novel isoxazolopyridone derivatives as allosteric metabotropic glutamate receptor 7 antagonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 323 (1): 147-56. [PMID:17609420]
57 R-minus-baclofen Agonista
Falch et al (1986) Comparative stereostructure-activity studies on GABAA and GABAB receptor sites and GABA uptake using rat brain membrane preparations. J.Neurochem. 47 898 PMID: 3016189

Hong et al (1991) Effects of phaclofen and the enantiomers of baclofen on cardiovascular responses to intrathecal administration of L- and D-baclofen in the rat. Eur.J.Pharmacol. 196 267 PMID: 1654254
58 SKF97541 Agonista
Bon and Galvan (1996) Electrophysiological characterization of GABAB agonists and antagonists in dorso-lateral septal neurones in vitro. Br.J.Pharmacol. 118 961 PMID: 8799569

Froestl et al (1995) Phosphinic acid analogues of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists. J.Med.Chem. 38 3297 PMID: 7650684

Johnston (1996) GABAC receptors: relatively simple transmitter-gated ion channels? TiPS 17 319 PMID: 8885697

Seabrook et al (1990) Electrophysiological characterization of potent agonists and antagonists on pre- and postsynaptic GABAB receptors on neurones in brain slices. Br.J.Pharmacol. 101 949 PMID: 1964824
59 CGP-35348 Antagonista
Hao et al (1994) Intrathecal γ-aminobutyric acidB (GABAB) receptor antagonist CGP 35348 induces hypersensitisation to mechanical stimuli in the rat. Neurosci.Lett. 182 299 PMID: 7715832

Olpe et al (1990) CGP 35348: a centrally active blocker of GABAB receptors. Eur.J.Pharmacol. 187 27 PMID: 2176979

Staubli et al (1999) GABAB receptor antagonism: facilitatory effects on memory parallel those on LTP induced by TBS but not HFS. J.Neurosci. 19 4609 PMID: 10341258

Sutor and Luhmann (1998) Involvement of GABAB receptors in convulsant-induced epileptiform activity in rat neocortex in vitro. Eur.J.Neurosci. 10 3417 PMID: 9824455
60 CGP 46381 Antagonista
Curtis and Lacey (1998) Prolonged GABAB receptor-mediated synaptic inhibition in the cat spinal cord: an in vivo study. Exp.Brain Res. 121 319 PMID: 9746138

Staubli et al (1999) GABAB receptor antagonism: facilitatory effects on memory parallel those on LTP induced by TBS but not HFS. J.Neurosci. 19 4609 PMID: 10341258

Lingenhoehl and Olpe (1993) Blockade of the late inhibitory postsynaptic potential in vivo by the GABAB antagonist CGP 46381. Pharmacol.Comm. 3 49

Froestl et al (1996) Potent, orally active GABAB receptor antagonists. Pharmacol.Rev.Comm. 8 127
61 2-hydroxy-saclofen Antagonista
Curtis et al (1988) Baclofen antagonism by 2-hydroxysaclofen in the cat spinal cord. Neurosci.Lett. 92 97 PMID: 2847093

Kerr et al (1988) 2-Hydroxysaclofen: an improved antagonist at central and peripheral GABAB receptors. Neurosci.Lett. 92 92 PMID: 2847092
62 SCH-50911 Antagonista
Bolser et al (1995) The pharmacology of SCH 50911: a novel, orally active GABA-B receptor antagonist. J.Pharmacol.Exp.Ther. 274 1393 PMID: 7562513

Hosford et al (1995) Characterization of the antiabsence effects of SCH 50911, a GABAB receptor antagonist, in the lethargic mouse, γ-hydroxybutyrate, and pentylenetetrazole models. J.Pharmacol. Exp.Ther. 274 1399 PMID: 7562514

Ong et al (1998) The morpholino-acetic acid analogue Sch 50911 is a selective GABAB receptor antagonist in rat neocortical slices. Eur.J.Pharmacol. 362 35 PMID: 9865527

Blythin et al (1996) Substituted morpholine-2S-acetic acid derivatives: SCH 50911 and related compounds as novel GABAB antagonists. Bioorg.Med.Chem.Lett. 6 1529
63 GS39783 Pozytywny modulator allosteryczny
Urwyler et al (2003) N,N'-Dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine (GS39783) and structurally related compounds: novel allosteric enhancers of γ-aminobutyric acidB receptor function. J.Pharmacol.Exp.Ther. 307 322 PMID: 12954816

Cryan et al (2004) Behavioral characterization of the novel GABAB receptor-positive modulator GS39783 (N,N'-dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine: anxiolytic-like activity without side effects associated with baclofen or benzo J.Pharmacol.Exp.Ther. 310 952 PMID: 15113848

Mombereau et al (2007) GABAB receptor-positive modulation-induced blockade of the rewarding effects of nicotine is associated with a reduction in nucleus accumbens ΔFosB accumulation. J.Pharmacol.Exp.Ther. 321 172 PMID: 17215447
64 CGP7930 Pozytywny modulator allosteryczny
Chen et al (2006) Differential modulation by the GABAB receptor allosteric potentiator 2,6-Di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-phenol (CGP7930) of synaptic transmission in the rat hippocampal CA1 area. J.Pharmacol.Exp.Ther. 317 1170 PMID: 16507713

Liang et al (2006) The GABAB receptor allosteric modulator CGP7930, like baclofen, reduces operant self-administration of ethanol in alcohol-preferring rats. Neuropharmacology 50 632 PMID: 16406445

Urwyler et al (2001) Positive allosteric modulation of native and recombinant γ-aminobutyric acidB receptors by 2,6-di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501. Mol.Pharmacol. 60 963 PMID: 11641424
65 rac BHFF Pozytywny modulator allosteryczny
Malherbe et al (2008) Characterization of (R,S)-5,7-di-tert-butyl-3-hydroxy-3-trifluoromethyl-3H-benzofuran-2-one as a positive allosteric modulator of GABAB receptors. Br.J.Pharmacol. 154 797 PMID: 18536733

Koek et al (2013) Discriminative stimulus effects of the GABAB receptor-positive modulator rac-BHFF: comparison with GABAB receptor agonists and drugs of abuse. J.Pharmacol.Exp.Ther. 344 553 PMID: 23275067
66 d[Cha4]-AVP Agonista
Derick et al (2002) [1-Deamino-4-cyclohexylalanine] arginine vasopressin: a potent and specific agonist for vasopressin V1b receptors. Endocrinology 143 4655 PMID: 12446593

Cheng et al (2004) Design of potent and selective agonists for the human vasopressin V1b receptor based on modifications of [deamino-cys1]arginine vasopressin at position 4. J.Med.Chem. 47 2375 PMID: 15084136

Pena et al (2007) Design and synthesis of the frist selective agonists for the rat vasopressin V1b receptor: based on modifications of deamino-[cys1]arginine vasopressin at positions 4 and 8. J.Med.Chem. 50 835 PMID: 17300166
67 Desmopressin Agonista
Saito et al (1997) 1-Desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) as an agonist on V1b vasopressin receptor. Biochem.Pharmacol. 53 1711 PMID: 9264324

Gomez et al (2006) Desmopressin and other synthetic vasopressin analogues in cancer treatment. Bull.Cancer 93 E7 PMID: 16517412

Torres (2008) Vasopressin antagonists in polycystic kidney disease. Semin.Nephrol. 28 306 PMID: 18519091
68 V1b Agonista
Migara et al (1999) [Arg8]-vasopressin-induced increase in intracellular Ca2+ concentration in cultutred rat hippocampal neurons. Brain Res.Bull. 49 343 PMID: 10452354

Chan et al (2000) Discovery and design of novel and selective vasopressin and oxytocin agonists and antagonists: the role of bioassays. Exp.Physiol. 85S 7S

Cowley et al (2000) Control of renal medulaary circulation by vasopressin V1 and V2 receptors in the rat. Exp.Physiol. 85S 223S
69 SSR-149415 Antagonista
Serradeil-Le Gal et al (2005) An overview of SSR149415, a selective nonpeptide vasopressin V1b receptor antagonist for the treatment of stress-related disorders. CNS Drug Rev. 11 53 PMID: 15867952
70 ASP 0390325 Antagonista
jima et al (2014) Antidepressant and anxiolytic profiles of newly synthesized arginine vasopressin V1B receptor antagonists: TASP0233278 and TASP0390325. Br J Pharmacol. 171 3511 PMID: 24654684
71 Bombesin Agonista
Battey and Wada (1991) Two distinct subtypes for mammalian bombesin-like peptides. TiNS 14 524 PMID: 1726343

McCoy and Avery (1990) Bombesin: potential integrative peptide for feeding and satiety. Peptides 11 595 PMID: 2199952

Tache et al (1988) Central nervous system action of bombesin to influence gastric secretion and ulceration. Ann.N.Y.Acad.Sci. 547 183 PMID: 3071217
72 BA 1 Agonista
González et al (2015) Effect of bombesin receptor subtype-3 and its synthetic agonist on signaling, glucose transport and metabolism in myocytes from patients with obesity and type 2 diabetes Int.J.Mol.Med. 35 925 PMID: 25653074

Moody et al (2015) ML-18 is a non-peptide bombesin receptor subtype-3 antagonist which inhibits lung cancer growth. Peptides 64 55 PMID: 25554218

Moreno et al (2013) Comparative pharmacology of bombesin receptor subtype-3, nonpeptide agonist MK-5046, a universal peptide agonist, and peptide antagonist Bantag-1 for human bombesin receptors. J.Pharmacol.Exp.Ther. 347 100 PMID: 23892571

Mantey et al (1997) Discovery of a high affinity radioligand for the human orphan receptor, bombesin receptor subtype 3, which demonstrates that it has a unique pharmacology compared with other mammalian bombesin receptors. J Biol Chem. 272 26062 PMID: 9325344
73 PD-176252 Antagonista
Ashwood et al (1998) PD 176252 - the first high affinity non-peptide gastrin-releasing peptide (BB2) receptor antagonist Bioorg.Med.Chem.Lett. 8 2589 PMID: 9873586

Moody et al (2000) Nonpeptide neuromedin B receptor antagonists inhibit the proliferation of C6 cells Eur.J.Pharmacol. 409 133 PMID: 11104826

Moody et al (2003) Nonpeptide gastrin releasing peptide receptor antagonists inhibit the proliferation of lung cancer cells Eur.J.Pharmacol. 474 21 PMID: 12909192

Schepetkin et al (2011) Gastrin-releasing peptide/neuromedin B receptor antagonists pD176252, PD168368, and related analogs are potent agonists of human formyl-peptide receptors. Mol.Pharmacol. 79 77 PMID: 20943772
74 BIM 189 Antagonista
Coy et al (1990) Short chain bombesin pseudopeptides with potent bombesin receptor antagonist activity in rat and guinea pig acinar cells. Eur.J.Pharmacol. 190 31 PMID: 1963850

Laferrere et al (1992) Effects of bombesin, of a new bombesin agonist (BIM187) and a new antagonist (BIM189) on food intake in rats, in relation to cholecystokinin. Eur.J.Pharmacol. 215 23 PMID: 1516647
75 Clozapine N-oxide Agonista
Eiermann et al (1997) The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br.J.Clin.Pharmacol. 44 439 PMID: 9384460

Armbruster et al (2007) Evolving the lock to fit the key to create a family of G protein-coupled receptors potently activated by an inert ligand. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 104 5163 PMID: 17360345

Zaman et al (2014) LMO4 is essential for paraventricular hypothalamic neuronal activity and calcium channel expression to prevent hyperphagia. J.Neurosci. 34 140 PMID: 24381275

Gomez et al (2017) Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine. Science 357 503 PMID: 28774929

Nakajima et al (2016) Gs-coupled GPCR signalling in AgRP neurons triggers sustained increase in food intake. Nat. Commun. 8 10268 PMID: 26743492

Roth (2016) DREADDs for Neuroscientists Neuron 89 683 PMID: 26889809
76 hM3Dq Agonista
Chen et al (2015) The first structure-activity relationship studies for designer receptors exclusively activated by designer drugs. ACS Chem.Neurosci. 18 476 PMID: 25587888
77 Perlapine Agonista
Chen et al (2015) The first structure-activity relationship studies for designer receptors exclusively activated by designer drugs. ACS Chem.Neurosci. 6 476 PMID: 25587888
78 Xaliproden hydrochloride Agonista
Fournier et al (1993) Protective effects of SR 57746A in central and peripheral models of neurodegenerative disorders in rodents and primates. Neuroscience 55 629 PMID: 8413926

Duong et al (1999) Effect of the nonpeptide neurotrophic compound SR 57746A on the phenotypic survival of purified mouse motoneurons. Br.J.Pharmacol. 128 1385 PMID: 10602316

Bachy et al (1993) Biochemical and electrophysiological properties of SR 57746A, a new, potent 5-HT1A receptor agonist. Fund.Clin.Pharmacol. 7 487
79 Buspirone hydrochloride Agonista
Cao and Rodgers (1997) Comparative behavioural profiles of buspirone and its metabolite 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine (1-PP) in the murine elevated plus-maze. Neuropharmacology 36 1089 PMID: 9294974

Goa and Ward (1986) Buspirone - a preliminary review on its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs 32 114 PMID: 2874976

Gobert et al (1999) Buspirone modulates basal and fluoxetine-stimulated dialysate levels of dopamine, noradrenaline and serotonin in the frontal cortex of freely moving rats: activation of serotonin1A receptors and blockade of α2-adrenoceptors unde Neuroscience 93 1251 PMID: 10501449
80 WAY 100635 maleate Antagonista
Mensonides-Harsema et al (2000) Synthesis and in vitro and in vivo functional studies of ortho-substituted phenylpiperazine and N-substituted 4-N-(o-methoxyphenyl)aminopiperidine analogues of WAY100635. J.Med.Chem. 43 432 PMID: 10669570

Zhuang et al (1994) Synthesis and evaluation of 4-(2'-methoxyphenyl)-1-[2'-[N-(2''-pyridinyl)-p-iodobenzamido]ethyl]piperazine (p-MPPI): a new iodinated 5-HT1A ligand. J.Med.Chem. 37 1406 PMID: 8182697

Forster et al (1995) A pharmacological profile of the selective silent 5-HT1A receptor antagonist, WAY-100635. Eur.J.Pharmacol. 281 81 PMID: 8566121

Chemel et al (2006) WAY-100635 is a potent dopamine D4 receptor agonist. Psychopharmacology (Berl). 188 244 PMID: 16915381
81 Alprenolol hydrochloride Antagonista
Blue et al (1990) Antagonist characterization of atypical beta adrenoceptors in guinea pig ileum: blockade by alprenolol and dihydroalprenolol. J.Pharmacol.Exp.Ther. 252 1034 PMID: 1969469

Bjorvatin et al (1992) The 5-HT1A antagonist (-)-alprenolol fails to modify sleep or zimeldine-induced sleep-waking effects in rats. Pharmacol.Biochem.Behav. 42 49 PMID: 1388278

Baker (2005) The selectivity of β-adrenoceptor antagonists at the human β1, β2 and β3 adrenoceptors. Br.J.Pharmacol. 144 317 PMID: 15655528
82 AS-19 Agonista
Perez-Garcia and Meneses (2005) Effects of the potential 5-HT7 receptor agonist AS 19 in an autoshaping learning task. Behav.Brain Res. 163 136 PMID: 15936093

Perez-Garcia et al (2006) An mRNA expression analysis of stimulation and blockade of 5-HT7 receptors during memory consolidation. Behav.Brain Res. 169 83 PMID: 16480781

Horiguchi et al (2011) The role of 5-hydroxytrpytamine 7 receptors in the phencyclidine-induced novel object recognition deficit in rats. J.Pharmacol.Exp.Ther. 338 605 PMID: 21558435
83 LP 12 hydrochloride Agonista
Leopoldo et al (2004) Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents. J.Med.Chem. 47 6616 PMID: 15588097
84 SB 269970 hydrochloride Antagonista
Hagan et al (2000) Characterization of SB-269970-A, a selective 5-HT7 receptor antagonist. Br.J.Pharmacol. 130 539 PMID: 10821781

Kogan et al (2002) DR4004, a putative 5-HT7 receptor antagonist, also has functional activity at the dopamine receptor. Eur.J.Pharmacol. 449 105 PMID: 12163113

Lovell et al (2000) A novel, potent, and selective 5-HT7 antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)-ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl)phenol (SB-269970) J.Med.Chem. 43 342 PMID: 10669560
85 DR 4485 hydrochloride Antagonista
Kikuchi et al (2003) New tetrahydrobenzindoles as potent and selective 5-HT(7) antagonists with increased In vitro metabolic stability. Bioorg.Med.Chem.Lett. 13 61 PMID: 12467617

Medina et al (2009) Synthesis of new serotonin 5-HT7 receptor ligands. Determinants of 5-HT7/5-HT1A receptor selectivity. J.Med.Chem. 52 2384 PMID: 19326916
Baza związków w badaniach klinicznych - Tabela
L.p. Cel biologiczny Nazwa CAS No. Profil farmakodynamiczny Cel terapeutyczny Faza Status Właściciel
1 mGluR5 Mavoglurant 543906-09-8 antagonista zespół łamilwego chromosomu X III przerwane Novartis
2 mGluR5 Mavoglurant 543906-09-8 antagonista dyskineza wywoływana podaniem L-dopa u pacjentów z chorobą Parkinsona II przerwane Novartis
3 mGluR5 Mavoglurant 543906-09-8 antagonista zaburzenia obsesyjno - kompulsywne oporne na SSRI II przerwane Novartis
4 mGluR5 GET-73 202402-20-5 modulator allosteryczny NAM w leczeniu uzależnienia od alkoholu II trwające Laboratorio Farmaceutico CT
5 mGluR5 AZD-2066 934282-55-0 antagonista cukrzycowy bół neuropatyczny, choroba refluksowa przełyku II przerwane Astra Zeneca
6 mGluR5 Basimglurant 802906-73-6 antagonista ciężkie zaburzenie depresyjne II trwające Roche
7 mGluR5 ADX-10059 757950-09-7 modulator allosteryczny NAM choroba refluksowa przełyku, migrena II przerwane Addex Therapeutics
8 mGluR5 STC-107 anatgonista zespół łamliwego chromosomu X II w uśpieniu Seaside Therapeutics i Merc and Co.
9 mGluR5 AZD-2516 antagonista choroba refluksowa przełyku II przerwane Astra Zeneca
10 mGluR5 AZD-2516 antagonista ból neuropatyczny II przerwane Astra Zeneca
11 mGluR5 Dipraglurant 872363-17-2 modulator allosteryczny NAM dyskineza wywoływana podaniem L-dopa u pacjentów z chorobą Parkinsona II trwające Addex Therapeutics
12 mGluR5 Fenobam 57653-26-6 antagonista zespół łamilwego chromosomu X II w uśpieniu Neuropharm
13 mGluR5 RG-7342 Agonista leczenie schizofrenii I przerwane Roche
14 mGluR5 Remeglurant 1309783-00-3 antagonista leczenie dyskinezji polekowej I w uśpieniu Merz
15 mGluR5/1 RGH-618 1093734-27-0 agonista leczenie zaburzeń lękowych I trwające Gedeon - Richter
16 mGluR5 AZD-9272 modulator allosteryczny NAM choroba refluksowa przełyku, ból neuropatyczny I przerwane Astra Zeneca i Shire (NPS Pharmaceuticals)
17 mGluR2/mGluR3 Talaglumetad 441765-97-5 agonista lęk uogólniony III przerwane Lilly
18 mGluR2/mGluR3 Pomaglumetad methionil 635318-55-7 agonista leczenie schizofrenii III przerwane Lilly i Denovo Biopharma
19 mGluR2/mGluR3 Pomaglumetad 635318-55-7 agonista zespół stresu pourazowego (PTSD) I trawające Lilly i Denovo Biopharma
20 mGluR2/mGluR3 LY-404039 635318-11-5 agonista leczenie schizofrenii II w uśpieniu Lilly
21 mGluR2A Decoglurant 911115-16-7 modulator allosteryczny NAM w leczeniu depresji II przerwane Roche
22 mGluR2/mGluR3 AZD-8529 877145-53-4 modulator allosteryczny PAM terapia uzależnienia nikotynowego Ii przerwane Astra Zeneca i National Institute on Drug Abuse
23 mGluR2 ADX-71149 1127498-03-6 modulator allosteryczny PAM Lęk, schizofrenia II trwające Addex Therapeutics i Johnson and Johnson
24 mGluR2/CYSLTR1 LY-2300559 889116-06-7 Agonista migrena II przerwane Lilly
25 mGluR2/mGluR3 Eglumegad 176199-48-7 Agonista zaburzenia lękowe II przerwane Lilly
26 mGluR2/mGluR3 BCI-838 820244-38-0 Antagonista cieżkie zaburzenie depresyjne I w uśpieniu Taisho i Brain Cells
27 mGluR2/mGluR3 MGS-0039 569686-87-9 Antagonista zaburzenia pamięci, depresja, lęk I w uśpieniu Taisho i Brain Cells
28 mGluR2/mGluR3 LY-2969822 (prodrug dla LY-2934747) Agonista lecznie bólu I w uśpieniu Taisho i Brain Cells
29 mGluR4 PXT-002331 modulator allosteryczny PAM choroba Parkinsona I trwające Domain Therapiutics i Prexton Therapiutics
30 ADORA3 Piclidenoson 152918-18-8 Agonista łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów III trwające Can-Fite Biopharma
31 ADORA3 Namodenoson 163042-96-4 Agonista rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma) III trwające Can-Fite Biopharma
32 ADORA3 PBF-677 Antagonista zespół jelita nadwrażliwego, jaskra I trwające Palobiofarma
33 ADORA3/A2B QAF-805 Antagonista astma I przerwane Novartis
34 GABAB ODM-106 modulator allosteryczny PAM drżenie samoistne I przerwane Orion Pharma
35 GABAB SUN-09 Agonista spastyczność mięśni I przerwane Sun Paharma Advanced Research
36 GABAB Lesogaberan 344413-67-8 Agonista choroba refluksowa przełyku II przerwane Astra Zeneca
37 GABAB SGS-742 123690-78-8 Antagonista niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego II przerwane Novartis i Lundbeck
38 GABAB Fasoracetam 110958-19-5 Antagonista ADHD III trwające Nippon Shinyaku Pharma
39 GABAB Arbaclofen Placarbil 847353-30-4 Agonista Alkoholizm II trwające XenoPort
40 GABAB ASP-8062 modulator allosteryczny fibromialgia II trwające Astellas
41 BB2 BIM-26226 Antagonista nowotwór I przerwane Ipsen Pharma
42 V1b ABT-436 Antagonista uzależnienie od alkoholu II przerwane AbbVie
43 V1b Nelivaptan 439687-69-1 Antagonista lęk uogólniony II przerwane Sanofi
44 D2/D3/D4 oraz 5-HT1a, 5-HT2a oraz 5-HT2B, 5-HT6, 5-HT7 RP-5063 1708960-04-6 D2/D3/D4 - częściowy agonista oraz 5-HT1a, 5-HT2a - częściowy agonista oraz 5-HT2B, 5-HT6, 5-HT7 (antagonista) schizofrenia II trwające Reviva
45 D2, 5-HT2a, 5-HT7, 5-HT1a Lurasidone 367514-88-3 D2, 5-HT2a, 5-HT7 antagonista, 5-HT1a częściowy agonista schizofernia, choroba afektywna dwubiegunowa zatwierdzony Sumitomo Dainippon i Takeda
46 SERT, 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1d, 5-HT3, 5-HT7 Vortioxetine 508233-74-7 inhibitor SERT, 5-HT1a, 5-HT1b agonista, 5-HT1d, 5-HT3, 5-HT7 antagonista ciężkie zaburzenie depresyjne zatwierdzony Lundbeck i Takeda
47 5-HT1a, D2 Sarizotan 195068-07-6 Agonista zespół Retta III trwające Merck Serono Pharmaceuticals
48 5-HT1a, 5-HT1b Eltoprazine 98206-09-8 Antagonista ADHD, późna dyskineza III trwające PsychoGenics, BioScience
49 5-HT1f Lasmiditan 613677-28-4 Agonista ostra migrena III trwające Lilly i CoLucid
50 5-HT6 AVN-101 1061354-48-0 Antagonista choroba Alzheimera, lęk II trwające Avineuro
51 5-HT6 Idalopirdine 467459-31-0 Antagonista choroba Alzheimera III w uśpieniu Lundbeck i Otsuka i Lilly
52 5-HT6 SYN-114 Antagonista zaburzenia pamięci I przerwane Roche i Biotie
53 5-HT6 SB-271046 209481-24-3 Antagonista choroba Alzheimera, schizofrenia I przerwane GlaxoSmithKline
54 5-HT6 AVN-322 1194574-68-9 Antagonista choroba Alzheimera II trwające AllaChem, Avineuro, ChemDiv
55 5-HT2a Nelotanserin 839713-36-9 odwrotny agonista demencja z ciałami Lewiego II trwające Arena i Roivant Sciences
56 5-HT2a Esmitrazapine 680993-85-5 Antagonista bezsenność, zaburzenia naczyniowo - ruchowe III przerwane Merck Sharp and Dohme i Royalty Pharma
57 5-HT2b BF-1 518980-66-0 Antagonista migrena I trwające Biofrontera
58 5-HT2b AM-1030 Antagonista atpowe zapalenie skóry II trwające AnaMar
59 5-HT2c Captodiane 904-04-1 Antagonista zaburzenia lekowe zatwierdzony
60 BDKRB1 SSR-240612 464930-42-5 Antagonista zwalczanie chronicznego bólu II w uśpieniu Sanofi
61 BDKRB1 RGH-478 Antagonista ból mięśnionow-szkieletowy, zapalenie kości i stawów II przerwane Gedeon - Richter
62 BDKRB1 Safotibant 633698-99-4 Antagonista cukrzycowy obrzęk plamki II przerwane Sanofi
63 BDKRB1 MK-0686 578727-68-1 Antagonista neuralgia poopryszkowa, ból pooperacyjny, zapalenie kości i stawów II przerwane Merck Sharp and Dohme
64 BDKRB1 AMG-379 Antagonista ból I przerwane Amgen
65 BDKRB1, BDKRB2 Breceptin 215713-39-6 Antagonista guzy lite I trwające University of Colorado i ApoLogic
66 NTSR1 Contulakin B Agonista ból neuropatyczny I przerwane Cognetix i Perrigo
67 NTSR1 Meclinertant 146362-70-1 Antagonista nowotwór prostaty, jelita grubego, anorexia nervosa III przerwane Sanofi

O NAS


W ZAKŁADZIE NEUROBIOLOGII FUNKCJONUJE ZESPÓŁ PRACOWNIKÓW WYSPECJALIZOWANYCH W TEMATYCE FARMAKODYNAMIKI W SKŁADZIE:

dr Piotr Brański (tutaj), dr Grzegorz Burnat (tutaj).

Współtworzyliśmy:

NCN

Creating an academia-based platform to discover substances acting on serotonergic or glutamatergic systems as potential new antidepressant and anxiolytic drugs.’ PNRF-103-AI-1/07 from Norway through the Norwegian Financial Mechanism within the Polish-Norwegian Research Fund, (realizowany wspólnie z Zakładem Biologii Medycznej Uniwersytetu w Tromso z Norwegii oraz z Zakładem Biologii Komórki Narodowego Instytutu Leków w Warszawie), Kierownik: A. Bojarski; 2009-2011

Platformex - ’EXtention of academia‑based PLATFORM to antidepressant hit Discovery.’ Umowa: Pol-Nor/198887/73/2013, (realizowany wspólnie z Zakładem Biologii Medycznej Uniwersytetu w Tromso z Norwegii oraz z Zakładem Biologii Komórki Narodowego Instytutu Leków w Warszawie), Kierownik: A. Bojarski; 2013-2016

Maestro - „Trzecia grupa receptorów metabotropowych dla glutaminianu jako punkt działania przyszłych leków antypsychotycznych.” Umowa 2012/6/06/A/NZ7/00014. Kierownik: Prof. Dr hab. Andrzej Pilc; 2013-2018

NCBiR

ModAll - „Modulacja allosteryczna – nowa strategia w farmakoterapii. Identyfikacja właściwości psychotropowych ligandów receptorów glutaminianergicznych III grupy.” Nr UDA-POIG.01.03.01-12-100/08-0, Działanie: 1.3, Poddziałanie 1.3.1. Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Pilc; 2009-2012

DeMeTer - „Depresja – mechanizmy – terapia” - Prof. dr hab. K. Wędzony Nr POIG.01.01.02-12-004/09-00, Działanie: 1.1 , Poddziałanie 1.1.2

Allosterix - „Innowacyjne terapie chorób neurodegeneracyjnych i neurorozwojowych w oparciu o modulatory allosteryczne receptorów mGlu.” Umowa: PBS1/B7/8/2012, kierownik: dr M. Nowak - Selvita S.A.; 2012-2017

DOŚWIADCZENIE W PRACY Z GMO I GMO ZDOBYTE PODCZAS REALIZACJI PROJEKTÓW:


Po zmianie przepisów regulujących pracę z GMO w 2015 Zakład Neurobiologii na podstawie decyzji Ministra Środowiska stał się zakładem inżynierii genetycznej (Nr 04-07/2015). GMO wykorzystujemy od 2007 roku.

Nr 01-30/2007, „Zastosowanie myszy z wyłączoną funkcją receptora mGlu7 na powstanie adaptacyjnych zmian w obrębie układów glutaminianergicznego, GABA-ergicznego oraz układów monoaminoergicznych w mózgu myszy C57BL/6J oraz roli receptora mGlu7 w efektach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych oraz uzależnieniach od opiatów.”

Nr 01-54/2007, „Zastosowanie transfekowanych linii komórkowych w badaniach aktywności in vitro nowych ligandów receptorów serotoninergicznych, dopaminergicznych i glutamatergicznych.”

Nr 01-50/2009, „Behawioralne, funkcjonalne i anatomiczne konsekwencje czasowego wyciszenia genów dla metabotropowych receptorów glutaminianergicznych grupy III.” Nr 97/2011, „Opracowanie luminometrycznej metody pomiaru akumulacji cyklicznego AMP (cAMP) do oznaczania aktywności receptorów glutaminianergicznych III grupy w transfekowanych komórkach linii HEK293.”

Nr 144/2012, „Opracowanie luminometrycznej metody pomiaru akumulacji cyklicznego AMP (cAMP) do oznaczania aktywności receptora 5-HT7b w transfekowanych komórkach linii HEK293.”

Nr 41/2013, „Zastosowanie linii komórkowych HEK293 transfekowanych cDNA receptorów mGluR1 i mGluR5 do badania aktywności ligandów receptorów glutaminianergicznych.” Nr 71/2013, „Opracowanie luminometrycznej metody pomiaru akumulacji cyklicznego AMP (cAMP) do oznaczania aktywności receptorów glutaminianergicznych II grupy w transfekowanych komórkach linii HEK293.”

Nr 30/2007, „Zastosowanie myszy z wyłączoną funkcją receptora mGlu7 na powstanie adaptacyjnych zmian w obrębie układów glutaminianergicznego, GABA-ergicznego oraz układów monoaminoergicznych w mózgu myszy C57BL/6J oraz roli receptora mGlu7 w efektach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych oraz uzależnieniach od opiatów.”

Nr 54/2007, „Zastosowanie transfekowanych linii komórkowych w badaniach aktywności in vitro nowych ligandów receptorów serotoninergicznych, dopaminergicznych i glutamatergicznych.”

Nr 50/2009, „Behawioralne, funkcjonalne i anatomiczne konsekwencje czasowego wyciszenia genów dla metabotropowych receptorów glutaminianergicznych grupy III.”

Nr 17/2012 “Zastosowanie myszy z wyłączoną funkcją receptora mGlu4 na powstanie adaptacyjnych zmian w obrębie układów glutaminianergicznego, GABA-ergicznego oraz układów monoaminoergicznych w mózgu myszy C57BL/6J oraz roli receptora mGlu4 w efektach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych oraz uzależnieniach od opiatów. Badania selektywności ligandów mGluR4.”

Nr 40/2013, ”Zastosowanie myszy z wyłączoną funkcją receptora mGlu7 na powstanie adaptacyjnych zmian w obrębie układów glutaminianergicznego, GABA-ergicznego oraz układów monoaminoergicznych w mózgu myszy C57BL/6J oraz roli receptora mGlu7 w efektach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych oraz uzależnieniach od opiatów oraz roli obwodowych mGluR7.”

DOTYCHCZASOWY DOROBEK ZESPOŁU W LATACH 2012 - 2019


Patenty – zgłoszenia

Nowe modulatory allosteryczne mGluR7 – faza końcowa

Andrzej Pilc, Andrzej J. Bojarski, Anna Stankiewicz, Piotr Branski, Grzegorz Burnat, Ryszard Bugno.: 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III. Patent Number:EP 2853532 A1, Patent Assignee: Inst Farmakologii Polskiej Akad Nauk, Derwent Primary Accession Number:2015 22082U

Hogendorf, A. S.; Stankiewicz, A.; Brański, P.; Burnat, G.; Bugno, R.; Hogendorf, A.; Trela, M.; Pilc, A.; Bojarski, A. J. The substituted indole- or indazole-based mGluR8-positive allosteric modulators and their medical use. Patent Number: EP16461558.5, Patent Assignee: Inst Farmakologii Polskiej Akad Nauk

PRACE


CIEŚLIK P, WOŹNIAK M, KACZOROWSKA K, BRAŃSKI P, BURNAT G, CHOCYK A, BOBULA B, GRUCA P, LITWA E, PAŁUCHA-PONIEWIERA A, WĄSIK A, PILC A, WIEROŃSKA J. Negative Allosteric Modulators of mGlu7 Receptor as Putative Antipsychotic Drugs. Front Mol Neurosci. 2018 Sep 20;11:316. doi: 10.3389/fnmol.2018.00316. eCollection 2018

PODKOWA K., POCHWAT B., BRAŃSKI P., PILC A., PAŁUCHA PONIEWIERA A.: Group II mGlu receptor antagonist LY341 495 enhances the antidepressant like effects of ketamine in the forced swim test in rats. Psychopharmacology, 2016, 2901–2914

CHRUŚCICKA B., BURNAT G., BRAŃSKI P., CHOROBIK P., LENDA T., MARCINIAK M., PILC A.: Tetracycline based system for controlled inducible expression of group III metabotropic glutamate receptors. J. Biomol. Screen., 2015, 20, 350–358

WIEROŃSKA J. M., KŁECZEK N., WOŹNIAK M., GRUCA P., ŁASOŃ TYBURKIEWICZ M., PAPP M., BRAŃSKI P., BURNAT G., PILC A.: mGlu5 GABAB interplay in animal models of positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia. Neurochem. Int., 2015, 88, 97-109

PAŁUCHA PONIEWIERA A., BRAŃSKI P., WIEROŃSKA J. M., STACHOWICZ K., SŁAWIŃSKA A., PILC A.: The antidepressant like action of mGlu5 receptor antagonist, MTEP, in the tail suspension test in mice is serotonin dependent. Psychopharmacology, 2014, 231, 97-107

PRACE PRZEDSTAWIONE NA ZJAZDACH I SYMPOZJACH

G. BURNAT , P. BRANSKI , J. SOLICH , M. KOLASA , B. CHRUSCICKA , M. DZIEDZICKA-WASYLEWSKA , A. PILC. 5ht1a and mglur4 interactions, possible link to schizophrenia? 48rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience, San Diego 03-07.11.18. Neuroscience Meeting Planner. Online, 2018, Program No. 122.01/E49

BRAŃSKI P., BURNAT G., CHOROBIK P., WIEROŃSKA J., CIEŚLIK P., KACZOROWSKA K., STANKIEWICZ A., PALUCHOWSKA M., BOJARSKI A., PILC A.: A novel mGluR7 negative allosteric modulators with antipsychotic properties. 9th International meeting on metabotropic glutamate receptors, Taormina, Italy,01–06.10.2017. Final Program, No. 24, p. 23.

BURNAT G., BRAŃSKI P., CHRUŚCICKA B., SOLICH J., DZIEDZICKA‑WASYLEWSKA M., PILC A.: Possible interaction of metabotropic receptors for glutamate and 5‑HT in HEK293 heterologous system. 9th International meeting on metabotropic glutamate receptors, Taormina, Italy, 01–06.10.2017. Final Program,No 34, p. 24.

HOGENDORF A. S., BRAŃSKI P., BURNAT G., BUGNO R., WIEROŃSKA J., CIEŚLIK P., WOŹNIAK M., HOGENDORF A., CHRUŚCICKA B., BOJARSKI A. J.: N-(1‑benzoyl‑1h‑indol‑5‑yl)pyridine‑2‑carboxamides, the first‑in‑class mGluR8 PAM‑agonists exhibit antipsychotic like activity. 4th EFMC Young Medicinal ChemistSymposium, Vienna, Austria, 31.08–01.09.2017. Book of Abstracts p. 85.

KACZOROWSKA K., STANKIEWICZ A., PALUCHOWSKA M., KOZIOŁ A., BRAŃSKI P., BURNAT G., BOJARSKI A. J., PILC A.: Lead optimization of novel negative allosteric modulators of mGlu7 receptor. III Sympozjum Szkoła Chemii Medycznej Wrocław, 06–08.09.2017. Book of Abstracts p. PP‑26.

STANKIEWICZ A., KACZOROWSKA K., BRAŃSKI P., WIEROŃSKA J. M., BOJARSKI A. J., PILC A.: Behavioural studies of new and selective mGluR7 negative allosteric modulators. III Sympozjum Szkoła Chemii Medycznej Wrocław, 06–08.09.2017. Book of Abstracts, p. PP‑56.

BRAŃSKI P., HOGENDORF A., BURNAT G., WIEROŃSKA J., CHRUŚCICKA B., CHOROBIK P., MYSZOR I., WOŹNIAK M., BUGNO R., BOJARSKI A., Sylte I., PILC A.: IP272 050, a novel mGluR8 positive allosteric modulator. 2nd Central European Biomedical Congress “From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15–18.06.2016 Krakow, Poland. Abstract Book, 2016, p. 132

BURNAT G., BRAŃSKI P., KACZOROWSKA K., CHOROBIK P., STANKIEWICZ A., BUGNO R., BOJARSKI A., PILC A.: Discovering new allosteric modulators for mGlu7 receptor- characterization of new compound IP562 257. 2nd Central European Biomedical Congress “From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15–18.06.2016 Krakow, Poland. Abstract Book, 2016, p. 130

CHOROBIK P., BRAŃSKI P., STAROŃ J., CHRUŚCICKA B., PILC A.: Identification of IP340 144, a new scaffold for negative allosteric modulators of mGluR5. 2nd Central European Biomedical Congress “From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15–18.06.2016 Krakow, Poland. Abstract Book, 2016, p. 131

Freyd T., Evenseth L.M., Wushur I., Gabrielsen M., WARSZYCKI D., MORDALSKI S., BRAŃSKI P., CHRUŚCICKA B., BURNAT G., PILC A., BOJARSKI A.J., Sylte I.: Screening for new GABAB receptor compounds, Glisten 2016 Prague, 26–27.09.2016 Prague, Czech Republic. Book of Abstracts, 2016, p. 64

KACZOROWSKA K., STANKIEWICZ A., BRAŃSKI P., BURNAT G., BOJARSKI A. J., PILC, A.: 2.3,4 dihydroquinazolin 4 ones as new ligands of mGluR7 receptor. 33rd Camerino Cyprus Symposium, 15–19.05.2016 Camerino, Italy. Book of Abstracts, 2016

MYSZOR I. T., CHOROBIK P., CHRUŚCICKA B., BURNAT G., BRAŃSKI P., PILC A.: Disadvantages of using heterologous mammalian cells with tetracycline induced expression GABA(B) receptor in pharmacologicalstudies. 2nd Central European Biomedical Congress “From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15–18.06.2016 Krakow, Poland. Abstract Book, 2016, p. 116

STANKIEWICZ A., BUGNO R., BURNAT G., BRAŃSKI P., WIEROŃSKA J. M., BOJARSKI A. J., PILC A.: 1,2,4 Oxidiazole derivatives as new positive allosteric modulators of mGlu4 receptor. 33rd Camerino Cyprus Symposium, 15–19.05.2016 Camerino, Italy. Book of Abstracts, 2016

STANKIEWICZ A., KURCZAB R., BURNAT G., BRAŃSKI P., WIEROŃSKA J. M., BOJARSKI A. J., PILC A.: SAR determination and preliminary modelling studies for a new mGluR4 positive allosteric modulators. VIII Conversatory on Medicinal Chemistry, 15–17.09.2016 Lublin, Poland. Book of Abstracts, 2016, P21

WIEROŃSKA J.M., BRAŃSKI P., PILC A.: The antipsychotic like activity of mGu receptor agents, focus on novel allosteric vs orthosteric agonists of mGlu4 receptors. XVI Conference of Polish Histamine Research Society, Lodz 27–29.10.2016 Lodz, Poland. Materiały konferencyjne online, http://www.polskie towarzystwo badan nad histamina.lodz.pl

WUSHUR I., FREYD T., EVENSETH L.M., GABRIELSEN M., WARSZYCKI D., MORDALSKI S., BRAŃSKI, P., CHRUŚCICKA B., BURNAT G., PILC A., BOJARSKI A.J., PILC A.: Screening for GABAB receptor compounds. VIII Conversatory on Medicinal Chemistry, 15–17.09.2016 Lublin, Poland. Book of Abstracts, 2016, NS1

BRAŃSKI P., BURNAT G., STANKIEWICZ A., BUGNO R., PALUCHOWSKA M., KACZOROWSKA K., CHRUŚCICKA B., BOJARSKI A., PILC A.: IP562 083 a novel mGluR7 negative allosteric modulator. XIX International Congress of the Polish Pharmacological Society, 17–19.09.2015 Świnoujście, Poland. Pharmacol. Rep., 2015, 67, Suppl. 1, 17–18

CHRUŚCICKA B., BURNAT G., BRAŃSKI P., STANKIEWICZ A., BOJARSKI A., WIEROŃSKA J., STACHOWICZ K., PILC A.: New mGlu receptors positive allosteric modulators with potential anxiolytic activity? Mediterranean Neuroscience Society Meeting, 12–15.06.2015 Santa Margherita di Pula, Italy. Meeting Materials, 2015, p. 369

HOGENDORF A., BRAŃSKI P., BURNAT G., BUGNO R., HOGENDORF A., CHRUŚCICKA B., BOJARSKI A.J.: Finding allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors as potential CNS drugs. V Meeting of the Paul Ehrlich MedChem Euro PhD Network, 03–05.07.2015 Krakow, Poland. Book of Abstracts, 2015, p. P 15

HOGENDORF A., BRAŃSKI P., BURNAT G., BUGNO R., HOGENDORF A., CHRUŚCICKA B., STANKIEWICZA., TRELA M., BOJARSKI A.J.: Positive allosteric modulators of mGluR8: design and development. 6th EFMC International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry, 15–18.11.2015 Rehovot, Israel. Book of Abstracts, 2015, p. 150

HOGENDORF A., BRAŃSKI P., BURNAT G., BUGNO R., HOGENDORF A., CHRUŚCICKA B., BOJARSKI A. J.: The development of mGluR8 PAM agonists. VII Conversatory on Medicinal Chemistry 17–19.09.2015 Lublin, Poland. Book of Abstracts, 2015, p. 62

PILC A., WOŹNIAK M., BRAŃSKI P., BURNAT G., WIEROŃSKA J.: The GABA, glutamate and serotonin interplay in animal models of psychosis, pharmacological and neurochemical studies. 25th Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry jointly with the 13th Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry in conjunction with the 35th Meeting of the Australasian Neuroscience Society, 23–27.08.2015 Cairns, Australia. J. Neurochem., 2015, 134, Suppl. 1, 354

BRAŃSKI P., HOGENDORF A., BURNAT G., BOJARSKI A. J., CHRUŚCICKA B., BUGNO R., PILC A.: IP27 039 a novel nonselective mGluR8 agonist? 8th International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors, 29.09–03.10.2014 Taormina, Italy. Book of Abstracts, 2014, p. 24

BURNAT G., BRAŃSKI P., CHRUŚCICKA B., MARCINIAK M., PILC A.: The contribution of high glutamate concentration on mGlu 7 receptors functionality in cAMP accumulation assays. 8th International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors, 29.09–03.10.2014 Taormina, Italy. Book of Abstracts, 2014

CHRUŚCICKA B., BURNAT G., BRAŃSKI P., PILC A.: Tetracycline based system for controlled inducible expression of metabotropic glutamate receptors. 8th International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors, 29.09–03.10.2014 Taormina, Italy. Book of Abstracts, 2014

CHRUŚCICKA B., BRAŃSKI P., BURNAT G., PILC A.: Cell synchronisation as a tool to optimise expression of metabotropic glutamate receptors in inducible mammalian expression system. ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology for Young Scientists in Europe, Nice 07-10.03.13. Eur. Neuropsychopharmacol., 2013, 23, Suppl. 1, S10-S11

CHRUŚCICKA B., BRAŃSKI P., BURNAT G., STANKIEWICZ A., BOJARSKI A. J., PILC A.: Searching for a new mGluRs positive allosteric modulators. 11th International Congress of the Polish Neuroscience Society, Poznań 15-17.09.13. Acta Neurobiol. Exp., 2013, 73, Suppl. 1, 24

CHRUŚCICKA B., BURNAT G., BRAŃSKI P., PILC A.: Expression of metabotropic glutamate receptors in mammalian cells as a method for identification of new chemical compounds with drug-like activity. The XVIIIth International Congress of the Polish Pharmacological Society, Kazimierz Dolny 23-25.05.13. Pharmacol. Rep., 2013, 65, Suppl., 38

CHRUŚCICKA B., BURNAT G., CHOROBIK P., BRAŃSKI P., PILC A.: Ekspresja receptorów metabotropowych dla glutaminianu w komórkach HEK293, jako narzędzie do identyfikacji nowych ligandów tych receptorów. III Konferencja Doktorantów Wydziału Lekarskiego i Farmaceutycznego Collegium Medicum UJ, Kraków 09-10.05.13. ZNTDUJ.NS, 2013, 6, 34-35

PILC A., BRAŃSKI P., BOJARSKI A., STANKIEWICZ A., BURNAT G., CHRUŚCICKA B.: IP271973 a novel nonselective mGluR7 agonist. 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience, San Diego 09-13.11.13. Neuroscience Meeting Planner. Online, 2013, Program No. 258.01

PILC A., PAŁUCHA-PONIEWIERA A., BRAŃSKI P., STACHOWICZ A., SŁAWIŃSKA A., Pomierny-Chamioło L., NOWAK G.: On the mechanism of antidepressant-like activity of mGlu5 allosteric modulators. The XVIIIth International Congress of the Polish Pharmacological Society, Kazimierz Dolny 23-25.05.13. Pharmacol. Rep., 2013, 65, Suppl., 22-23

BRAŃSKI P., STANKIEWICZ A., BOJARSKI A., BURNAT G., CHOROBIK P., CHRUŚCICKA B., BUGNO R., PAŁUCHA-PONIEWIERA A., PILC A.: IF270750: Synthesis and pharmacology of novel mGluR4 positive allosteric modulator. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 470

BURNAT G., CHOROBIK P., BRAŃSKI P., CHRUŚCICKA B., PILC A.: Point mutation as a strategy for development a new tool in pharmacological research for mGluR7 allosteric modulators. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 471

CHOROBIK P., BRAŃSKI P., BURNAT G., CHRUŚCICKA B., LENDA T., PILC A.: The quest for allosteric binding sites in mGluRs group III. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 471-472

MARCINIAK M., BURNAT G., BRAŃSKI P., PILC A.: Identification and characterization of new 5-HT7 receptor inverse agonists. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 502

STANKIEWICZ A., BUGNO R., BRAŃSKI P., BOJARSKI A. J.: Design and synthesis of novel metabotropic glutamate receptor allosteric modulators. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 473-474

TRELA M., BRAŃSKI P., BOJARSKI A. J.: Indole-like heterocyclic compounds as a new core structure in search of potential allosteric modulators of group III metabotropic glutamate receptors. The Twenty First Days of Neuropsychopharmacology, Ustroń-Jaszowiec 10-13.06.12. Pharmacol. Rep., 2012, 64, 505

ANKIETA


KONTAKT


Zakład Neurobiologii Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk - Kierownik: dr hab. Joanna Wierońska

„Krakowska inicjatywa receptorowa” – dr P. Brański, dr G. Burnat

e-mail: nbiol@if-pan.krakow.pl

Tel. 126-623-295

pokój: 3.22, 3.23, 3.24 oraz 3.20

Instytut Farmakologii PAN

ul. Smętna 12

31-343 Kraków